本文选自：中国临床药理学杂志第37卷第8期P-.
作者简介：贾志超，实习研究员，主要从事药品临床技术审评工作
通信作者：韩玲，主任药师
作者单位：国家药品监督管理局药品审评中心
摘要
治疗慢性稳定性劳力型心绞痛是中医的优势特色之一，也是中药新药研发的热点之一。笔者通过梳理心绞痛相关适应症历年受理情况，发现中药新药在治疗该疾病上主要定位于减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候，针对上述临床定位，国内外药品监管机构均重点推荐运动负荷试验作为疗效评价指标。笔者分析了运动负荷试验的优势与不足，鼓励业界结合产品自身特点及既往人用经验，设定符合中医药特点，多元化的临床定位。可根据临床定位的特点，建立除运动负荷试验外，更为安全、依从性更好，且能被业界普遍接受的评价方法。
随着生活水平的提高，人均寿命的延长，我国心血管疾病发病率不断提高，有资料显示年我国心血管疾病患者约2.9亿人，冠心病患者万人，心血管疾病正日益威胁着我国人民的健康。冠心病是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。在《内科学》（第7版）目录中沿用年世界卫生组织（WHO）的分型，将其分为心绞痛、心肌梗死、无症状性心肌缺血、缺血性心肌病、猝死5类。其中心绞痛分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛2类。但在《内科学》第8版和第9版中则将冠心病分为慢性冠脉病、急性冠状动脉综合征2类。其中稳定型心绞痛属于慢性冠脉病，不稳定型心绞痛属于急性冠状动脉综合征中的一类，由此可见，目前稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛因发病特点、治疗原则不同已分属不同类别。中华医学会心血管病学分会于年发表了《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》，并于年在此基础上制定了《稳定性冠心病诊断与治疗指南》。该指南将稳定性冠心病分为慢性稳定性劳力型心绞痛、缺血性心肌病和急性冠状动脉综合征之后稳定的病程阶段。其中慢性稳定性劳力型心绞痛被定义为在冠状动脉固定性严重狭窄基础上，由于心肌负荷的增加引起的心肌急剧的、短暂的缺血缺氧临床综合征，其临床表现通常为短暂的胸骨后压榨性疼痛或憋闷感，诱发因素为运动、情绪波动或其他应激等，目前治疗稳定性冠心病药物主要目的在于缓解症状、改善缺血及预防心血管事件。笔者主要沿用了年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》对疾病的命名。祖国医学认为，冠心病心绞痛属于胸痹、心痛等病证范畴。中医药治疗本病具有自身的优势，有学者指出中药治疗本病不仅能改善临床症状，还能通过对病理损伤的修复，延缓病程的进展。中医治疗本病手段多样，有较大的特色优势。治疗心绞痛药物虽一直是中药新药研发的热点之一，但现阶段的药物研发处于相对低迷的状态，笔者检索了国内外药品监管机构对本病临床试验主要终点的相关要求，结合审评情况，以期为用于本病的药物研发提供思路。
1冠心病心绞痛药物研发近况
1.1心绞痛相关适应症品种申报及临床试验数量
治疗心绞痛药物一直是心血管领域研发的热点之一，以“心绞痛”为关键词进行检索，截至年2月，进入国家药审中心审评系统的新药研究申请（IND）中，中药占86.28%，化药占11.76%，治疗用生物制品占1.96%。由此可见，心绞痛相关适应症是中药新药的研发热点之一。
经查药物临床试验登记与信息公示平台，目前在进行或已完成涉及中药、天然药物的临床试验共57项，其中明确为Ⅲ期临床试验研究的共4项，仅占总数的7.02%，故绝大多数品种仍处于早期研发阶段。
1.2中药新药用于心绞痛品种审评情况
笔者对年-年中药新药关于本病IND、新药申请（NDA）品种进行分析。10年间IND批准数占IND总申报量的50%，批准的IND品种在临床方案或批件中均要求进行运动负荷试验。未批准进入临床的原因主要为非临床安全性、有效性问题。此外，少数品种还因申请人自撤、未按要求补来资料等原因未获批准。
年-年收到的NDA品种均定位于减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候。技术审评建议批准的制剂占总制剂数的7.14%，其余均建议不批准。除申请人主动提出撤回申请外，药审中心不批准制剂的原因主要涉及药物临床试验的质量控制及安全性方面，如临床试验中存在冠心病心绞痛诊断依据不足、运动平板试验质控差的问题。
由此可见，近10年间，中药新药用于慢性稳定性劳力型心绞痛的临床定位主要集中在减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候上。针对该定位，运动负荷试验在既往审评中有着举足轻重的地位。
2国内外监管机构对慢性稳定性劳力型心绞痛临床主要终点的考虑
笔者主要参考了美国、欧盟、日本药监部门在确证性临床研究中对主要终点的相关考虑。同时梳理了年以后我国药监部门在中药新药用于本病确证性临床研究中的相关技术指导原则。
2.1国外指导原则对慢性稳定性劳力型心绞痛临床主要终点的考虑
目前国外关于本病的指导原则主要有年欧洲药品管理局（EMA）更新的《抗稳定性心绞痛药品临床试验指导原则》及年日本发布的《抗冠心病心绞痛药物的临床研究指导原则》。相较于EMA前版指导原则，年EMA更新的指导原则明确提出标准化运动试验（自行车或跑步机运动试验）测量应作为疗效评价的主要标准，除了能更客观评价疗效外，运动能力的提高可以在减轻症状方面为患者带来益处。建议以谷浓度下运动负荷试验的总运动能力作为主要终点。其他评价指标还包括心绞痛发作时间，ST段压低时间，其他运动变量（心率-压力乘积、ST段偏离幅度等可作为药效学研究支持数据）、心绞痛分级、速效硝酸甘类药物使用量、健康相关生命质量（HRQoL）量表、心血管事件的发病率和死亡率。同时该指导原则还认为抗心绞痛的治疗目标是症状控制，因此为了获得上市许可，没有必要证明药物在心血管事件发病率和死亡率的有效性。
日本指导原则中则规定稳定性劳力型冠心病心绞痛患者，应以观察运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时间）改善效果、观察抗心肌缺血疗效结果，作为主要终点。同时可以使用心绞痛发作次数、发作情况及硝酸酯类药物使用量变化等，作为次要终点。
未检索到与本病相关的指导原则在美国发布。天士力医药集团股份有限公司在美国经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开展了T89用于治疗慢性稳定性心绞痛的临床研究。经查ClinicalTrails网站，T年在美国开展的Ⅲ期确证性临床试验主要终点为：服药后第4周后，在改良布鲁斯平板运动试验中，最大运动耐受时间（TED）相对于基线的变化值。此外，美国年批准用于治疗慢性心绞痛的新药雷诺嗪Ranolazine（商品名：RANEXA?），主要进行了3项研究来作为支持其上市的依据，虽然有1项研究（CVT）是以患者日记卡中每周心绞痛发作率作为主要终点，但剩余的2项研究（CVT、CVT）均进行了运动负荷试验，其中CVT的主要终点仍为在12周治疗后，血浆浓度谷值（给药后12h）时症状限制性踏车运动试验持续时间，FDA是在综合了上述3项临床试验的基础上，才批准了该药。结合品种及指导原则，美欧日药品监管机构对本病临床试验的要求见表1。
2.2国内中药新药指导原则对慢性稳定性劳力型心绞痛临床主要终点的考虑
年随着《药品管理法》的修订，国家药监局对药品审批程序进行了改革，提出调整审评机制和加强内部专家队伍建设向内审转移的战略目标，使药品审评机制逐步从原来的外审为主，转变为以内审为主。年，国家药品监督管理局组织专家编写了《中药新药临床研究指导原则（试行）》，该指导原则中未明确中药新药治疗冠心病心绞痛的主要终点，但指出“在稳定性劳累性心绞痛病例中应进行运动平板或踏车运动试验获取运动心电图”“根据完成的运动级别来评价试验前后的变化，…运动试验的病例应具有统计学意义的样本数”，并将运动试验心电图列为必做项。同时还提出了以心绞痛（包括疼痛发作次数、程度和持续时间）等主要症状的改善，及心电图情况作为该病的疗效判定标准。
年，国家药审中心重新启动修订了《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》，于年发布征求意见稿，年7月正式颁布。该指导原则主要将冠心病心绞痛分为稳定性和不稳定性心绞痛。同时提出了中药新药治疗慢性稳定性劳力型心绞痛的3种定位，分别为：定位于迅速缓解心绞痛急性发作；定位于减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候；定位于预防心血管事件发生。并明确了定位于慢性稳定性劳力型心绞痛症状改善的临床试验，一般应重点评价运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果、心绞痛分级的变化、硝酸酯类药物使用量等。
综上所述，早在年《中药新药临床研究指导原则（试行）》中就明确提出了将运动负荷试验作为本病的评价指标，年《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》又将其列为重点评价指标。同时，国外监管部门亦重点推荐运动负荷试验作为本病的疗效评价指标。
3以“运动负荷试验”相关指标作为主要终点的优势与局限
3.1运动负荷试验的优势
年版《稳定性冠心病诊断与治疗指南》根据验前概率（PTP）来设计诊断路径，其中针对中低概率的患者（15%≤PTP≤65%），指南中建议进行运动负荷心电图作为初步检查。故有学者指出运动负荷试验是比较经济、简便的筛查手段。此外，《稳定性冠心病诊断与治疗指南》中还建议根据临床情况和负荷试验结果进行危险分层。因此，运动负荷试验有助于冠心病心绞痛的诊断及分层。
目前定位在减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候的中药新药临床试验，多将心绞痛疗效作为疗效观测指标，这其中包括了心绞痛的发生次数等。但本病有典型心绞痛与非典型心绞痛同时存在的可能，非典型心绞痛可表现为颈肩部不适、胸背部不适、腹部疼痛，甚至咽痛、牙痛等。针对临床试验中受试者出现的如咽痛、牙痛、腹部不适等，在缺乏心电图监测的情况下，难以排除是否为一次非典型心绞痛发作。因此，就可能导致非典型心绞痛的发生次数没有统计进入总次数中。故单纯使用心绞痛发生次数难以反映心肌实际的缺血情况。
此外，冠心病心绞痛的发生与情绪激动、劳累等有很大的关系。生活方式干预（如运动情况等）存在差异，或试验质控不佳，主要终点定位于主观症状，极易导致试验结果的不准确。再加上治疗本病的中成药多含辛散之品，如降香、乳香、冰片等，安慰剂制作难度较大。如临床试验的安慰剂制作不当，极易造成研究者的主观偏倚，从而影响最终的试验结果。相较于心绞痛发生次数等主观症状，运动负荷试验不仅能用于心肌缺血的检测，且有明确的方案规定及结果判定标准，具有较好的客观性，能够尽可能排除生活方式及情绪带来的干扰及研究者自身的偏倚，故能较客观地评价药物对本病的疗效。
3.2运动负荷试验的局限
运动负荷试验需要运动增加心脏负荷而诱发心肌缺血，并通过出现缺血性心电图改变进行测定。由于运动负荷试验需要诱发心绞痛，虽总体来讲相对安全，但也可能会发生晕厥、心肌梗死、心脏骤停等风险，知情告知时需要将这些风险完全告诉受试者。因此，受试者在进行时运动负荷试验可能存在较大的心理压力，如加上平时缺乏锻炼等原因，极易在试验中出现心悸、气促等症状，而过早终止平板试验，造成假阴性结果，影响对结局的判断。有文献显示：平板运动试验的平均敏感性为68%(23%～%)，平均特异性为77%（17%～%）。此外，在临床实施过程中，由于涉及到设备型号、医生水平等诸多限制，可能造成质控水平参差不齐，导致数据质量欠佳。
而运动负荷试验在心绞痛相关临床试验中一般至少进行3次（即进入导入期前、随机分组当天各1次，用于疗效评价至少1次），其可能出现的安全性风险易导致受试者依从性差。因此，在临床试验过程中可能出现难以纳入足够多的受试者，或脱落率较高的情形，从而加大试验难度。近年来中药新药用于心绞痛相关适应症研发的低迷也与运动负荷试验在中国难以实施有一定的关系。
4讨论
治疗慢性稳定性劳力型心绞痛药物一直是中药心血管领域研发的热点之一。近10年间国家药审中心收到的中药新药品种，临床定位主要集中于减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候。针对该定位，运动负荷试验既有助于疾病的诊断，在疗效评价上更具有较强的客观性。因此，在没有更好的替代指标前，仍推荐将运动负荷试验作为本病的重点评价指标。
但是，考虑到运动负荷试验在中国实施存在较多困难等因素，也鼓励业界结合产品自身特点及既往人用经验，设定符合中医药特点、多元化的临床定位。可根据临床定位的特点，建立除运动负荷试验外，更为安全、依从性更好，且能被业界普遍接受的其他评价方法。
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