作者：王志佳*龙医院心内科
点评专家：高玉医院心内科
年8月30日，ESC大会以网络虚拟会议的形式发布了ATPCI（Efficacyandsafetyoftrimetazidineafterpercutaneouscoronaryintervention）研究的最新结果——在成功进行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后使用曲美他嗪并不能改善慢性或急性冠脉综合征（ACS）患者的结局。PCI可改善急性ACS患者的预后，并可缓解药物治疗无效的慢性ACS患者的症状。然而，先前的研究表明，尽管进行了有效的抗心绞痛药物治疗和成功的PCI，仍有30%的患者心绞痛复发。关于PCI术后患者使用抗心绞痛药物治疗的预后是否获益目前尚缺乏有效数据证明。ATPCI随机试验研究PCI术后在标准药物治疗基础上加用曲美他嗪的疗效和安全性。与典型的抗心绞痛药物不同，曲美他嗪可以通过改善心肌代谢和促进葡萄糖的利用来预防心肌缺血。研究设计ESC｜ATPCIATPCI是一项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、事件驱动的研究，针对因稳定性心绞痛(SAP/择期PCI)或不稳定心绞痛(UAP)/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI/急诊PCI)）接受介入治疗的冠心病患者。目的是旨在评估在标准循证医学治疗的基础上加用曲美他嗪对近期PCI成功的患者长期治疗的有效性和安全性。
自年9月17日至年6月15日，共纳入27个国家的名患者。符合纳入标准的患者年龄为21-85岁，并在随机分配前30天内接受过选择性PCI治疗SAP或紧急PCI治疗UAP/NSTEMI。患者被随机分配到曲美他嗪组（n=）或安慰剂组（n=），分别接受每天两次（或中度肾衰竭患者每天一次）曲美他嗪缓释片35mg或匹配的安慰剂治疗。在早上和晚上的进餐时间（仅在中度肾衰竭的情况下才在早上）口服研究药物和匹配的安慰剂。中位随访47.5个月。（详细流程见图1）
图1.研究流程
研究主要终点ESC｜ATPCI主要有效终点包括：心源性死亡；因心脏事件住院；复发/持续性心绞痛需要增加或更换抗心绞痛药物；复发/持续性心绞痛需再次冠状动脉造影。按意向治疗原则进行疗效分析。对所有服用至少一剂研究药物的患者进行安全性评估。
研究结果ESC｜ATPCI中位随访5年后，曲美他嗪组名患者（23.3%）和安慰剂组名患者（23.7%）出现主要有效终点（HR0.98；95%CI0.88-1.09，P=0.73）（见图2）。同时，因SAP（择期PCI）或UAP/NSTEMI（紧急PCI）接受介入治疗的冠心病患者，两组之间有效终点事件的发生率没有显著性差异（见图3）。预防性使用抗心绞痛药物-曲美他嗪，联合最佳口服药物治疗，并不能改善择期或紧急PCI术后冠心病患者的结局。
图2.5年内主要终点事件发生率
图3.不同PCI策略下5年内主要终点事件发生率
曲美他嗪组名患者（23.3%）和安慰剂名患者（23.7%）之间发生主要复合终点事件（HR0.98；95%CI0.88-1.09，P=0.73）及单独分析发生有效终点事件的概率相似（图4，表1）。
图4.主要有效复合终点的Kaplan-Meier累积事件曲线
表1.意向治疗患者的主要有效终点
曲美他嗪组名患者中有名（40.9%）出现主要安全终点（严重不良事件），安慰剂组名患者中有名（41.1%）出现主要安全终点（表2），没有发现与曲美他嗪相关的安全问题。
表2.主要安全终点事件中感兴趣的不良事件
此外，亚组分析显示主要终点两组之间差异也无统计学意义（图5），在名接受不完全血运重建的患者中，曲美他嗪的疗效与安慰剂相比也没有统计学差异（HR1.05[95%CI0.89–1.23]）。
图5.不同亚组中主要有效复合终点的森林图
研究结论ESC｜ATPCI稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者进行成功的PCI术后，接受现代优化药物治疗并联合曲美他嗪并不能改善患者的结局。没有发现与曲美他嗪相关的安全问题。
此外，慢性冠状动脉综合征患者应该控制危险因素，服用现有的预防和抗心绞痛药物，如果症状持续存在，建议行血运重建术。
专家点评点评专家：高玉霞教授医院医学博士，主任医师，博士研究生导师。天津心脏学会女性健康专业委员会秘书长，天津医药学协会心血管专业委员会委员，医院国家药物临床试验机构心血管内科专业委员。主要从事心血管内科的临床医疗、教学和科研工作。擅长疑难心血管疾病的诊断和治疗，尤其是高血压、心力衰竭、冠心病及冠脉介入治疗等。
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PCI术后的复发性或持续性心绞痛是一种常见但容易被忽视的临床综合征。其病理生理学机制非常复杂，主要包括支架内再狭窄（ISR）、支架内血栓、其他阶段的动脉粥样硬化疾病进展、不完全的冠脉血运重建、无局灶性狭窄的弥漫性动脉粥样硬化性疾病、心肌桥等结构原因以及心外膜血管痉挛、冠状动脉微血管功能障碍（CMD）、支架相关的动脉血管壁的机械拉伸等功能原因。在常规抗心绞痛治疗均无效的情况下，其治疗是一种挑战。
曲美他嗪（TMZ）是一种通过改善心肌代谢而发挥抗心肌缺血作用的药物，在心血管病领域的应用较为广泛。年ESC指南把其列为稳定性冠心病的二线用药。TMZ是通过抑制3-KAT，在心肌缺氧的情况下阻断游离脂肪酸的β-氧化，使心肌细胞选择性耗氧量减少，并增加耗氧量少的葡萄糖的有氧氧化，优化心肌能量代谢，从而发挥其抗心绞痛作用。此外，TMZ还可以提高丙酮酸脱氢酶活性、增加microRNA-21表达、抑制心肌纤维化而发挥其保护心肌细胞作用。ATPCI研究结果表明曲美他嗪并不能改善PCI术后患者的结局。可能是由于在特定的ATPCI人群中，成功的PCI与最佳的预防和抗心绞痛疗法相结合在大多数情况下足以控制症状。此外，由于大多数患者常规接受指南推荐的β受体阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐治疗，因此曲美他嗪的任何潜在益处可能都已被减弱。
与ATPCI研究结果相似，RIVER-PCI研究最新结果表明，对有慢性心绞痛病史的不完全血运重建（ICR）患者而言，抗心绞痛治疗药物-雷诺嗪，也不能降低因心肌缺血导致的血运重建或住院治疗的发生率。
ATPCI研究主要有效终点事件低于预期，这可能与PCI技术和支架材料的不断改进、患者总体生活方式的改善以及患者对现代指南推荐药物治疗的依从性大大提高有关。但PCI术后的复发性或持续性心绞痛仍不容忽视，除常规抗心绞痛治疗药物之外，我们尚未发现更新的有效治疗药物。因此我们仍需不断研究探索新的可有效治疗PCI术后复发性或持续性心绞痛的药物以改善此类患者预后。
团队介绍医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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