先导化合物结构优化策略(七)——肽类分子结构修饰与改造
来源
药学学报ActaPharmaceuticaSinica,55(3):?
作者
彭晶晶，王江，戴文豪，谢雄，柳红
1中国科学院上海药物研究所，新药研究国家重点实验室
2中国科学院大学
摘要
多肽分子大多为天然的内源性配体,与受体的亲和力强,选择性好,是一类比较容易成为先导化合物及药物的分子。许多药物都是从多肽分子进行结构优化改造而得,如降压药物卡托普利、抗丙肝药物特拉匹韦等。目前多肽分子开发面临的主要问题包括稳定性差、半衰期短、血浆清除率高等低成药性缺陷;通常只能注射使用,患者的依从性较差;生产工艺复杂,生产成本较高。因此,对多肽分子进行合理的修饰和改造既可以降低肽类分子的生产成本,又可以改善肽类分子的成药性。本文从改善肽类分子成药性的角度综述了肽类分子结构修饰与改造策略,根据是否对肽链骨架进行修饰,将修饰策略分为两类:一类是针对肽链骨架的改造,包括非天然氨基酸修饰、伪肽化策略、逆肽策略、环化策略、末端结构修饰等;另一类是在多肽骨架不变的基础上,引入其他基团进行结构优化和性能改造,包括高级脂肪酸修饰、聚乙二醇修饰、蛋白融合策略、胆固醇修饰等。关键词
多肽;结构改造;药物设计;先导化合物
_正文
_多肽是由各种氨基酸分子之间脱水形成肽键相连的有机物,其分子质量在1～10kDa,介于小分子和生物大分子之间。存在于体内的诸多信号分子都属于肽或蛋白质,疾病的发生发展离不开这些肽或蛋白质。就目前已知的活性肽而言,大部分都是由机体分泌或代谢转化而来。因此,按照活性肽的来源可以将肽分为两类:第一类是来源于生物体本身的蛋白质及活性肽,称为内源性活性肽。内源性活性肽在体内含量少、分布广、效应极强。第二类是来源于动植物的活性多肽以及抗生素等,称为外源性活性肽。外源性活性肽作用强、分布广泛。内源性活性肽和外源性活性肽构成的多肽库为药物研发提供了新颖的结构骨架,许多上市药物都源自多肽化合物的发现。但是经典的多肽结构对体内蛋白酶的稳定性较差,进入体内很快会被降解;此外,大多生物活性肽生物利用度比较差,无法口服,需要通过改变剂型进而研发获取适合的给药途径。基于以上这些因素,需要对活性肽进行结构修饰与化学改造[1]。活性肽改造的目的多种多样,主要包括提高活性肽与受体的亲和力及选择性;增强多肽分子的药代稳定性,降低活性肽在体内的降解或者减少活性肽在体内的消除;提高活性肽的透膜能力;改善疏水肽的水溶性等。本文针对不同改造目的总结归纳了肽类分子结构修饰改造策略,根据是否对肽链骨架进行修饰,将这些修饰策略分为两类:一类是针对肽链骨架的改造,包括非天然氨基酸修饰、伪肽化策略、逆肽策略、环化策略、末端结构修饰等;另一类是在多肽骨架不变的基础上,引入其他基团进行结构优化和性能改造,包括高级脂肪酸修饰、聚乙二醇修饰、蛋白融合策略、胆固醇修饰等。通过综合运用这些先导化合物结构修饰策略,能够显著提高多肽类化合物的成药性,为开发多肽类创新药物提供理论指导和实践经验。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷