病例提供：陈晓昀
点评专家：李*民
摘要：老年急性髓系白血病（AML）患者接受标准／强诱导治疗完全缓解（CR）率低，耐受性差，骨髓抑制期长，早期死亡率高。包括去甲基化药物阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）在内的低强度方案已成为这部分患者的主要治疗手段之一。大型前瞻性3期临床研究显示AZA单药可显著延长治疗老年新诊断AML患者总生存（OS）。阿扎胞苷联合HDACi治疗老年新诊断AML可进一步提高CR率，延长OS，且耐受性可。此例患者诊断为AML（CMML转化，预后中等），接受阿扎胞苷和国产HDACi西达本胺（Chidamide）双表观联合治疗，2个疗程后输血依赖改善，3个疗程后达血液学未完全恢复的CR（CRi），脱离输血依赖，5个疗程后达CR，血象正常。此病例提示China”方案--Chidamide联合Azacitidine双表观治疗是老年AML患者潜在的治疗选择，且延长药物暴露时间可提高治疗反应，结果有待大样本前瞻性研究进一步验证。
?临床资料?
基本情况
患者男性，70岁，因“进行性贫血3月余”就诊我科。患者1月余前诊断为CMML，拒绝进一步治疗。既往有冠心病（不稳定型心绞痛），心功能不全（心功能3级），高血压1级（很高危组），2型糖尿病，脑血管意外病史。个人史：肺部良性肿瘤切除术，40年吸烟史。ECOGPS4分。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC16.55×/L，中性粒细胞3.16×/L，单核细胞9.12×/L，HGB57g/L，PLT×/L。
骨髓细胞形态学：增生明显活跃，G/E=0.96:1，原始细胞24%，细胞大小不一，圆形或类圆形，胞浆量少或中等，灰蓝色，部分胞浆内可见细小紫红色颗粒，核圆或类圆形，核染色质细沙状或细网状，可见凹陷、折叠、脑回状，部分核仁清晰可见，1-3个。单核细胞占29%，均为成熟细胞。结合流式免疫分型考虑CMML转化AML。
染色体核型分析：未见异常核型。
诊断:急性髓系白血病（CMML转化，预后中等）
治疗方案及疗效评价
??-1-26开始第一次诱导治疗：小剂量TA方案化疗（吡柔比星THP30mg，Ara-cmg），疗效评价为NR，输血依赖无改善，且出现IV度骨髓抑制，肺部感染。
??-3-4和-4-16分别予减量AZA+CHI”方案2疗程化疗（AZAmg×5天，西达本胺CHI30mgqw2），疗效评价为NR，输血依赖改善，无明显不良反应。
??-05-13开始予足量AZA+CHI×2方案化疗（AZAmg×7天，西达本胺CHI30mgqw2）。疗效评价为CRi（MRD-），脱离输血依赖。-07-13和-10-01予足量AZA+CHI×2方案化疗。疗效评价为CR，-10-31复查血常规：WBC5.53×/L，中性粒细胞2.30×/L，单核细胞0.42×/L，HGBg/L，PLT×/L。骨髓涂片细胞学：增生低下，G/E=1.01:1，未见原始细胞。流式免疫MRD也是阴性的，目前继续双表观维持治疗，维持CR，生存期13月。
??治疗过程中不良反应：血液学*性为短暂可恢复性的粒细胞缺乏，伴上呼吸道感染。胃肠道反应和西达苯胺相关，调整用药方式可缓解。
?专家点评?
老年AML患者接受标准/强诱导治疗的缓解率低，耐受性差，骨髓抑制期长，早期死亡率高，中位生存时间不足1年。年中国AML（非M3）诊疗指南对于60～75岁不适合标准剂量化疗的患者推荐低强度治疗如去甲基化药物（HMA）。年第三版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对于不能耐受强化疗的老年患者优先推荐低强度治疗如HMA，其他治疗包括BCL-2抑制剂±HMA/Ara-c、Hedgehog信号通路抑制剂、小剂量Ara-c、CD33抗体药物耦联剂或支持治疗。基于最新的循证医学证据，年第二版NCCN指南对于这部分患者优先推荐联合用药如BCL-2抑制剂±HMA。
目前批准用于治疗AML的HAM有阿扎胞苷和地西他滨。AZA-[1]和AZA-AML-[2]研究分别纳入例新诊断老年AML（骨髓原始细胞比例为20%~30%）和例新诊断老年AML患者（骨髓原始细胞比例30%），比较阿扎胞苷（75mg/m2，皮下注射，d1-d7，每28天为1周期）和传统治疗方案（包括标准诱导化疗方案、小剂量Ara-c方案、支持治疗方案）在原始细胞比例20%-30%和＞30%老年AML患者中的疗效。两项研究的主要终点均为OS。AZA-结果显示阿扎胞苷治疗患者的OS为24.5月，明显优于传统化疗的16个月，不论是红细胞还是血小板输注比例均明显低于传统化疗组。AZA-AML-结果显示阿扎胞苷治疗患者的中位OS为10.4月，优于传统化疗患者的6.5个月。与传统治疗相比，阿扎胞苷可减少患者输血依赖，提高生活质量，且不良反应发生率和程度更低。
鉴于阿扎胞苷单药治疗老年新诊断AML的CR较低（AZA-中AZA组CR率为18%，AZA-AML-中AZA组CR率为19.5%），有研究探索了其他药物联合阿扎胞苷诱导治疗的安全性和有效性如BCL-2抑制剂、Hedgehog信号通路抑制剂、CD33抗体药物耦联剂、去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、免疫检查点抑制剂如PD-1单抗以及CD70单抗ARGX-等。体外实验结果显示BCL-2抑制剂Venetoclax和阿扎胞苷具有协同抗白血病作用，阿扎胞苷可克服Venetoclax耐药，初期临床研究显示阿扎胞苷联合Venetoclax治疗老年新诊断AML患者CR/CRi为73%[3]，中位OS为17.5个月，提示两者联合治疗可进一步提高老年新诊断AML的疗效。目前，Venetoclax联合阿扎胞苷已被美国FDA批准治疗年龄≥75岁不能耐受强化疗的AML患者。
老年AML肿瘤细胞存在表观遗传调控异常，HDAC与DNA甲基化相互作用，共同导致基因沉默，HDACi重新激活被DNA甲基化沉默的基因[4]。临床前研究结果显示HMA和HDACi具有协同抗白血病作用[5]。国外有多项HMA+HDACi双表观调控治疗AML的临床研究，现有数据表明两者联合具有良好的疗效及耐受性。
该患者为老年男性患者，诊断为AML（CMML转化，预后中等），合并多种内科疾病（冠心病、高血压、心功能不全、糖尿病、脑血管意外、肺部良性肿瘤），造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分3分，体能状况不佳（ECOGPS4分），考虑患者化疗耐受性差，输血依赖性高，且患者治疗意愿不强烈，经济条件一般，总体治疗目标为延长生存，减少输血依赖。该患者第一疗程诱导治疗时未购到阿扎胞苷，接受了TA方案小剂量化疗，疗效评价为NR，输血依赖无改善，且骨髓抑制较重。患者使用2疗程减量AZA+西达本胺双表观治疗，输血依赖改善，无明显不良反应，考虑后续继续此方案治疗。此患者再次接受1疗程足量AZA+西达本胺双表观治疗，疗效达CRi（MRD-），脱离输血依赖。足量AZA+西达本胺双表观治疗再治疗2疗程后疗效为CR，血象基本正常。同时，患者接受AZA联合西达本胺治疗过程中未出现严重不良反应。
此病例应用AZA联合西达本胺双表观治疗老年AML患者安全有效，提示该方案在老年AML患者治疗中的应用值得进一步尝试。
参考文献
[1]Azacitidineprolongsoverallsurvival