外周动脉疾病（PAD）的患病率随年龄的增长而增加，年全球约有2.02亿PAD患者[1]。PAD主要指下肢动脉粥样硬化性狭窄或闭塞病变，使下肢出现慢性或急性缺血症状的疾病，包括无症状性下肢动脉硬化性疾病、间歇性跛行、严重肢体缺血和急性肢体缺血[2]。PAD的发病机制是外周动脉粥样硬化导致管腔狭窄，致远端动脉供血不足甚至发生缺血性坏疽。外周血管动脉粥样硬化的主要原因包括：血脂升高、斑块形成、斑块破裂引起血栓。因此，对PAD治疗包括降脂、抗凝、抗血小板、狭窄的外周动脉血运重建。随着对PAD发病机制深入研究，内皮前体细胞、骨髓源性促血管新生细胞及外周血源性促血管新生细胞的移植治疗可有效改善PAD患者的下肢血供等；重组血管内皮生长因子（VEGF）、可促进缺血组织的血管生成，增加血流灌注，改善临床症状，已成为目PAD研究领域的热点。
1降脂治疗
1.1流行病调查为了了解有症状的PAD患者接受降脂治疗的情况，Dopheide等[3]入选了计划接受血运重建的例有症状的PAD患者进行分析。结果显示，阿托伐他汀（52.3％）和瑞舒伐他汀（23.5％）是最常用的他汀类药物。低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）目标的实现率分别低至27％和33％。尽管从年到年LDL－C有了显着改善，但达标率仍然很差，即年42％和年45％的患者达到LDL－C＜70mg/dL的目标。在接受他汀类药物治疗的患者中位数为50个月的随访期内，心血管死亡率显着降低。该调查结果提示，症状性PAD患者的LDL－C和非高密度脂蛋白胆固醇治疗明显不足。
Colantoniodeng等[4]比较了PAD患者与冠心病（CHD）或脑血管病患者发生动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）事件的风险以及他汀类药物的使用情况。该研究纳入分析了例年龄≥19岁的PAD、CHD或脑血管疾病患者，拥有1、2或3个疾病患者的ASCVD发病率分别是每人年40.8、68.9和.5。单纯PAD、CHD和脑血管病患者的ASCVD事件发生率分别为34.7、42.2和38.9。在PAD合并CHD、PAD合并脑血管疾病以及CHD合并脑血管病患者中，ASCVD事件发生率分别为72.8、63.9和67.9。单纯PAD患者他汀类药物使用率（33.9％）低于单纯脑血管病患者（43.0％）或单纯CHD患者（51.7％）。研究结果显示，尽管PAD患者发生ASCVD事件的风险较高，但与CHD或脑血管疾病患者相比，PAD患者服用他汀类药物的可能性较小。
PORTRAIT注册研究评估了新的或恶化的间歇性跛行症状前后使用他汀类药物治疗情况，该研究入选了16家PAD专科诊所的例患者，使用调整后的中位数优势比（aMOR）汇总了现场和医疗服务提供者水平的变化。研究结果显示，在例患者中，有例（70.8％）最初接受了他汀类药物治疗治疗，而不接受了他汀类药物治疗治疗的例（29.2％）。具有典型症状的患者接受强化他汀类药物治疗的机会高（OR=3.74），而老年患者接受强化他汀类药物治疗的机会更低（OR=0.60/10年）。强化他汀类药物治疗异性在整个位点均观察到（aMOR=3.15）。该研究结果提示，大多数在PAD专科诊所接受评估的新的或恶化的间歇性跛行症状患者均接受了他汀类药物强化治疗[5]。
1.2新的获益临床证据Arya等[6]分析了他汀类药物剂量对PAD患者的截肢和死亡预后的影响。该研究共入选了例有症状的PAD患者，其中28％的患者未应用他汀类药物。与合并冠状动脉/颈动脉疾病的患者相比，仅患PAD的患者应用高剂量他汀的比例最低（6.4％比18.4％）。与仅进行抗血小板治疗组相比，增加任何剂量他汀治疗的患者意外截肢和死亡风险均明显减小。在校正的Cox模型中，与仅采用抗血小板治疗相比，应用高剂量他汀与截肢风险和死亡率降低均相关（HR=0.67和HR=0.74）；此外,中低剂量的他汀也可明显降低截肢风险和死亡率（截肢HR=0.81；死亡HR=0.83），但降低效果明显低于高剂量他汀（p＜0.）。该研究结果提示，他汀类药物，特别是高剂量的他汀，在PAD患者中尚未得到充分利用。确诊PAD时应用高剂量他汀可显著降低截肢和死亡风险。
Dopheide等[7]对例有症状的PAD患者进行一项单中心纵向观察研究，在50±26个月的平均随访中评估死亡率。探讨他汀类药物的依从性和LDL－C的目标是否与全因死亡率相关。研究结果显示，PAD患者中有73％使用他汀类药物，在随访中，他汀类药物使用增加到81％。辛伐他汀的剂量从40mg/d增加到58mg/d，同时LDL－C从97mg/ml平均降低到82mg/ml。接受高强度他汀类药物的患者比例从38％增加到62％。从未接受他汀类药物治疗的患者死亡率（31％）显著高于持续接受他汀类药物治疗的患者（13％）或刚接受他汀类药物治疗的患者（8％）。此外，接受他汀类药物强化治疗的患者死亡率＜9％。终止他汀类药物治疗或减少他汀类药物剂量的患者死亡率较高（分别为34％和20％）。多变量分析表明，坚持或增加他汀类药物剂量以及新使用他汀类药物治疗均独立与死亡率降低相关。该研究结果提示，对他汀类药物的依从性与有症状的PAD患者的死亡率降低有关。
FOURIER试验对风险较高的受试者进行了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂依维洛单抗降低LDL－C和心血管事件（CVE）的研究。该研究入选了接受他汀类药物治疗例动脉粥样硬化患者，随机分成依维洛单抗组与安慰剂组。研究结果显示，依维洛单抗显著降低了PAD患者的主要终点（心血管死亡，心肌梗死，中风，因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的复合终点，HR=0.79）和无PAD患者（HR=0.86）。有PAD和无PAD的患者的次要终点也显著降低（HR=0.73和0.81）。由于PAD患者的风险较高，因此其主要终点（PAD为3.5％，无PAD为1.6％）和主要次要终点（PAD为3.5％，无PAD为1.4％）的绝对风险降低幅度更大，依维洛单抗降低了所有患者发生重大不良肢体事件（MALE）的风险（HR=0.58），在有和没有PAD的患者中疗效一致。降低的LDL－C水平与肢体事件的风险降低之间一直存在一致的关系。该研究结果提示，PAD患者有发生CVE的高风险，而依维洛单抗对PCSK9的抑制作用可显著降低该风险，并具有绝对的大幅降低风险。此外，依维洛单抗降低LDL－C可降低发生MALE的风险[8]。
2抗凝抗血小板治疗
Ambler等[9]进行一项荟萃分析，该研究包括所有有关PAD的抗血小板治疗的荟萃分析。使用AMSTAR分数评估质量，并使用GRADE分析来量化证据的强度。最终入选了28项研究涉及例患者的33例临床结局和41例抗血小板药物的比较。高质量的证据表明，抗血小板单一疗法可减少非致死性卒中（每例患者减少3例），在有症状的PAD患者中减少心血管疾病的死亡（每例患者减少8例），但增加了大出血的风险（每个事件中有7个事件）。在无症状的PAD患者中，单一疗法可减少非致死性卒中（每例中减少5例），但无其他临床益处。与单药治疗相比，双重抗血小板治疗比单药治疗引起更多的大出血（每例中发生37例事件），并且血管内通畅性改善的证据质量非常低（HR=4.00）。该研究结果提示，抗血小板单一疗法对无症状性PAD的临床获益最小，对症状性疾病的益处有限，明显有大出血的风险。在周围血管内介入治疗后，尚无证据指导抗血小板处方。
Nagy等[10]对随机对照试验(RCT)进行了全面的系统评价和荟萃分析，以研究非维生素K口服抗凝剂（NOAC）对生存的影响。该研究纳入了10项RCT，比较了NOAC与对照治疗（安慰剂，单血小板或双重抗血小板治疗），共纳入例患有CAD或PAD或有其风险的患者。研究结果显示，NOAC与死亡风险降低有关（RR=0.93），并且发生大出血的风险增加（与对照组相比，RR=1.62）。研究结果对顺序分析，亚组分析和敏感性分析均很可靠。与标准剂量NOAC相比，低剂量NOAC可使死亡率降低。该研究结果提示，NOAC可以降低有CAD或PAD风险或有CAD或PAD风险的患者的全因死亡率，即使它们增加了大出血的风险。
为了探讨NOAC与华法林相比对PAD人群中的作用，Zhang等[11]进行了一项系统荟萃分析，共入选了7项随机对照研究。结果显示，与使用华法林相比，患有房颤(AF)伴有CAD患者使用NOAC与中风/全身性栓塞（RR=0.82）和颅内出血（RR=0.41）的风险降低相关。NOAC与华法林的全因死亡（RR=0.95），心血管死亡（RR=0.95），中风（RR=0.80），心肌梗死（RR=1.00）和大出血（RR=0.82）的风险相似。在AF合并PAD患者中，NOAC与华法林的中风风险（RR=0.93），心肌梗死（RR=1.10），全因死亡（RR=0.91），大出血（RR=1.12）和颅内出血（RR=0.54）相似。该研究结果提示，在房颤合并CAD的患者中，NOAC似乎至少与华法林一样有效和安全。另一项荟萃分析也研究了NOAC与华法林对PAD人群中的作用。该研究入选了6项研究（3项RCT事后分析和3项队列研究）。在用NOAC和华法林治疗的AF患者中，PAD患者的全因死亡（RR=1.26）和心血管死亡（RR=1.32）的发生率均高于无PAD患者。在AF伴PAD的患者中，NOAC与华法林有相似的血栓栓塞事件、出血和死亡风险。该研究结果提示，患有PAD的房颤患者死亡风险要高于无PAD的房颤患者。伴有PAD的AF患者中，使用NOACs的作用与华法林相似[12]。
3外周动脉血运重建
EUCLID试验的事后分析探讨了PAD患者接受血运重建手术后大出血和小出血的发生率，并描述出血事件相对于手术的时间和严重性。该研究入选了例有症状的PAD的患者，比较了替格瑞洛和氯吡格雷预防重大心血管不良事件（MACE）的有效性和安全性。研究结果显示，重大的出血事件最常发生在手术后≤7d。周围血运重建后≤7d的心肌梗死(MI)、大出血或小出血的发生率（3.3％）与冠状动脉血运重建后的发生率（4.0％）和下肢截肢（2.3％）相似。在周围血管、冠状动脉血运重建和下肢截肢后，出血事件的严重程度（按血红蛋白下降，需要输血，关键部位出血和致命性出血来分级）也相似。该研究结果提示，外周血运重建后MI、大/小出血的发生率与冠状动脉血运重建和下肢截肢后的发生率相当，并且大多数出血事件发生在术后7d内。围手术期出血的严重程度也相似，最常见的判定指标是血红蛋白下降≥2g/dL[13]。
进行了下肢血运重建的PAD患者发生MALE和CVE的风险很高。Bonaca等[14]进行了一项双盲试验，对接受血运重建术的PAD患者随机分配接受利伐沙班（每天两次2.5mg）加阿司匹林或安慰剂加阿司匹林。主要疗效结果是急性肢体缺血（ALI），因血管原因，MI，缺血性中风或心血管原因导致的死亡而进行的大面积截肢的综合结果。主要安全性结果为大出血，根据心肌梗死溶栓（TIMI）分类定义的大出血；次要安全性是国际血栓形成和止血协会（ISTH）定义的重大出血。共有例患者接受了随机分组。例为利伐沙班组，例为安慰剂组。Kaplan－Meier估计3年发生率分别为17.3％和19.9％（HR=0.85）。利伐沙班组62例患者和安慰剂组44例患者发生TIMI大出血（HR=1.43）。与安慰剂组的例患者相比，利伐沙班组的例患者发生了ISTH大出血（HR=1.42）。该研究结果提示，在患有下肢血运重建的PAD患者中，利伐沙班每日两次2.5mg剂量加阿司匹林与ALI，主要因血管原因截肢，心肌梗死的复合结局发生率显着降低相关。两组间TIMI大出血的发生率无显著差异。利伐沙班和阿司匹林的ISTH大出血发生率明显高于单纯阿司匹林。
Larsen等[15]纳入了年~年在丹麦进行下肢或腹部首次开放性手术或血管内血运重建术的所有患者。在调整了手术类型、治疗适应症、年龄、性别和心血管危险因素后，评估了阿司匹林、氯吡格雷和他汀类药物使用的时间变化和不良临床预后的1年原因特异性危险比。该研究入选了例患者因症状性PAD进行了血运重建。随时间变化的累计用药率均呈上升趋势，阿司匹林、氯吡格雷和他汀类药物的使用率分别从57.3％增加至了64.3％、从3.6％增加至了24.8％和从36.2％增加至了77.1％。与此同时，一年不良预后率降低。这些预后改善在年~年至年~年期间最为显著。与此相反，年~年与年~年相比的重大截肢的校正HR为1.00。该研究结果提示，随着时间的推移，对进行血运重建术的有症状的PAD患者，针对不良事件的药物预防使用率显著增加，伴随着所有不良预后的发生风险降低，除了大截肢。
Tang等[16]比较了血管内手术和开放性手术治疗PAD的疗效和安全性。该研究入选了27项试验（7项RCT和20项回顾性试验），涉及总共例参与者。研究结果显示，与开放手术相比,血管内治疗的并发症发生率较低（HR=0.53）、住院时间短（－4.01d）。开放手术有更高的截肢率（HR=0.72）和随访期间的死亡率（HR=0.73）。没有证据显示血管内治疗的成功率，存活率或肢体抢救率降低。该研究结果表明，血管内治疗是治疗PAD有前途的技术。与开放性手术相比,血管内治疗并发症少，住院时间短，截肢率低，死亡率高，尽管存活率，手术成功率和肢体挽救率均无显着差异。
但是，也有研究显示与其结果相反。Parvar等[17]评估了血管内治疗或开放手术的方法进行血运重建，该研究的主要终点是死亡或MALE（定义为住院后长达8年的ALI、紧急外科手术或血管内再干预或重大截肢）的复合终点。采用时间－事件分析了例患者（例手术患者和例血管内治疗患者），并从中确定了对配对患者。研究结果显示，血管内治疗血运重建与合并的MALE或死亡率增加相关（HR=1.13）。当血管内治疗与手术治疗相比，MALE（HR=1.04）和全因紧急住院治疗（HR=1.01）的风险相似，但死亡率较高（HR=1.16）。在亚组分析中，这些发现与间歇性跛行和长期肢体缺血的临床表现均一致。该研究结果提示，尽管两种治疗策略的长期MALE风险相当，但经手术血管重建具有降低长期死亡率的优势。
4康复治疗
抵抗训练（RT）可改善PAD患者的步行能力。Parmenter等[18]一项RCT的荟萃分析，研究了RT对PAD的影响（以步行能力衡量）。该研究入选15项RCT分离出RT。7项试验将RT与有氧运动进行了比较。分析了例患者，训练范围从低强度到高强度，每周27次，持续17±7周，包括上，下或全身训练。整体RT显着改善了恒定负荷跑步机间歇跛行开始（COD）[计算标准均值（SMD）=0.66]和总步行距离（WD）（SMD=0.51），渐进式跑步机COD（SMD=0.56）和总WD（SMD=0.45）和6分钟步行COD[均值差（MD）=82.23m]。强度在改善中发挥了作用，高强度训练产生的改善最大。该研究结果提示，RT在临床上改善了PAD患者的跑步机和平坦的地面行走能力。更高强度的训练与更好的结果相关。
PAD患者通常由于骨骼肌缺血而出现步行障碍，有动物实验表明，小腿肌肉的日常拉伸可改善下肢肌肉内皮依赖性小动脉扩张（FMD），并增加运动中的毛细血管和肌肉血流量。Hotta等[19]假设小腿肌肉的日常肌肉拉伸将改善PAD患者FMD和步行功能。将13例症状稳定的PAD患者随机分为两组，分别进行被动小腿肌肉拉伸4周（踝背屈30min/d，5天/wk），然后进行4周没有肌肉伸展。在基线时和每隔4周间隔后评估动脉FMD和内皮依赖性硝酸甘油诱导的扩张，并进行6分钟步行测试（6MWT）。研究结果显示，肌肉拉伸4周后，与对照组相比，肌肉拉伸组的FMD和6MWT明显改善。两组之间硝酸甘油诱导的扩张没有差异。该研究结果提示，被动小腿肌肉拉伸增强了稳定的症状性PAD患者的血管内皮功能并改善了步行功能。
小腿跛行是PAD患者行走受限的重要原因，踝足矫形器（AFO）是腿部设备，可以减少步行过程中对小腿肌肉的身体需求。Mays等[20]评价了AFO对PAD患者行走能力的疗效。该研究入选了15例适合AFO的小腿跛行患者，患者完成了跑步机的分级测试，然后使用AFO随意进行了12周的非结构化社区步行。主要结果是比较基线和12周时的高峰行走时间（PWT），次要结果是分级跑步机测试中评估的跛行开始时间（COT）。AFO组的患者从基线到12周的步行能力显着提高。不使用设备进行测试时，AFO组患者的PWT变化与历史对照组相比无明显差异，但对于COT获得明显改善。该研究结果提示，在社区步行中使用AFO可改善PAD患者PWT的主要结局。使用AFO延迟跛行发作，表明患者可能能够增加其步行活动。
6其他VEGF、肝细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胎盘生长因子、血小板源性生长因子等对PVD都有一定的治疗作用，推测与这些因子具有强力的血管生成活性和（或）神经营养作用有关[21]。内皮前体细胞、骨髓源性促血管新生细胞及外周血源性促血管新生细胞的移植治疗可有效改善PAD患者的下肢血供，缓解下肢疼痛，提高行走能力。细胞移植到缺血部位，可从先前存在的血管床发芽，分化形成新的毛细血管，改善和恢复下肢血流，达到治疗下肢缺血的目的[22]。此外，在缺血部位动脉注射已进行基因编码的生长因子，如VEGF、bFGF、血管生成素1、bFGF联合VEGF、血管生成素1联合VEGF等，可促进缺血组织的血管生成，增加血流灌注，改善临床症状，已成为目PAD研究领域的热点之一。血红素氧合酶1具有抗氧化应激、抗凋亡、细胞保护、免疫调节与促血管新生等作用。过表达血红素氧合酶1的骨髓间充质干细胞及脂肪干细胞可有效改善心肌梗死动物模型的心功能。但对PAD的肢体缺血治疗作用尚不明确，还有待进一步研究[23]。
小结PAD的发病机制与外周动脉粥样硬化相关，因此，他汀类药物强化治疗非常重要。但是，目前症状性PAD患者的LDL－C治疗明显不足。新临床证据显示，确诊PAD时应用高剂量他汀可显著降低截肢和死亡风险；依维洛单抗降低LDL－C可降低发生MALE的风险。外周动脉斑块破裂引起血栓将导致PAD患者发生ALI或MALE。所以抗血小板和抗凝治疗是PAD第二位重要治疗。抗血小板单一疗法对无症状性PAD的临床获益最小，对症状性疾病的益处有限，明显有大出血的风险。NOAC可以降低有CAD或PAD风险或有CAD或PAD风险的患者的全因死亡率，即使它们增加了大出血的风险。患有PAD的AF患者死亡风险要高于无PAD的AF患者,伴有PAD的AF患者中，使用NOAC的作用与华法林相似。血管内治疗是治疗PAD有前途的技术。与开放性手术相比,血管内治疗并发症少，住院时间短，截肢率低，死亡率高，尽管存活率，手术成功率和肢体挽救率均无显着差异。内皮前体细胞、骨髓源性促血管新生细胞及外周血源性促血管新生细胞的移植治疗可有效改善PAD患者的下肢血供等；重组血管内皮生长因子（VEGF）、可促进缺血组织的血管生成，增加血流灌注，改善临床症状。参考文献：略医院心脑血管专家
曾医院分院心内科主任
医院学术委员会主任
中国高血压联盟理事
中国心力衰竭学会委员
中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员
天津市心脏学会理事
天津市心律学会委员
天津市医师协会高血压专业委员会常委
天津医学会老年病专业委员会常委
天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员
天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
天津市医药学专家协会专业委员会委员
天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家
发表论文篇，其中第一作者篇，参加著书11部
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