作者：陈雷，李平，王正东，谢文超，陈坚，林智海，梁祥文
单位：医院心内科
摘要目的
观察经导引导管注射替罗非班联合尼可地尔或硝酸甘油对急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者经皮冠状动脉介入(percutaneouscoronaryintervention，PCI)治疗中出现无复流及慢血流现象的临床疗效。
方法
选取PCI治疗中发生无复流及慢血流现象的80例STEMI患者。随机分为替罗非班联合尼可地尔组（A组）、替罗非班联合硝酸甘油组（B组），每组各40例。术中发生无复流及慢血流现象时，两组分别经导引导管向冠状动脉靶血管迅速注入替罗非班联合尼可地尔（A组）、替罗非班联合硝酸甘油（B组）。比较5min和10min后冠状动脉靶血管心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction,TIMI）血流分级、患者出现低血压（血压90/60mmHg，1mmHg=0.kPa）的发生率、术后再灌注心律失常发生率、术后2h心电图ST段回落率、术前及术后24h监测血浆脑钠肽前体（pro-brainnatriureticpeptide,proBNP）浓度、术后1周查超声心动图测定左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）和左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdimension，LVEDD）、住院期间并发症、90d主要心血管不良事件（心绞痛、心源性猝死、心力衰竭）发生率。
结果
两组住院期间并发症、术前ProBNP浓度比较，差异无统计学意义（P0.05）。与B组相比，A组5min和10min后TIMI3级血流患者比例明显高，术后出现低血压、再灌注心律失常发生率低、术后2h心电图ST段回落率高，差异有统计学意义（P0.05）。两组术后24hProBNP浓度、术后1周LVEF、LVEDD比较，差异无统计学意义（P0.05）；但A组与B组相比，90d主要心血管不良事件发生率低，差异有统计学意义（P0.05）。
结论
替罗非班联合尼可地尔疗效优于替罗非班联合硝酸甘油，可以快速恢复STEMI患者PCI治疗中无复流及慢血流现象后冠状动脉血流，减少低血压、再灌注心律失常的发生，改善心肌缺血，减少患者长期主要心血管不良事件的发生。
急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者的发病是在冠状动脉不稳定斑块破裂的基础上出现急性血栓，使心肌急性缺血性坏死。血小板在血栓形成中占有重要地位，目前对STEMI患者进行治疗效果最明显的方法就是PCI（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗[1]。虽然PCI治疗后心外膜冠状动脉闭塞解除，但心脏的微循环血流仍未回复，导致无复流及慢血流现象的发生。这对患者近期及远期的临床疗效均有影响。影响无复流及慢血流现象发生的因素有多种，因此在治疗方面，联合用药比单用药物更加有优势。替罗非班是作用于血小板聚集的最后共同通路的一种特异性高的非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，比其他抗血小板药物作用更强，在STEMI患者PCI治疗出现无复流及慢血流后运用广泛[2]。临床上有替罗非班联合硝酸甘油、替罗非班联合尼可地尔的研究[3-4]，但目前很少有这两种联合用药的比较，本研究旨在比较两种联合用药对发生无复流及慢血流现象后的临床疗效。
1资料和方法
1.1一般资料
入选年10月至年8月就诊于医院诊断为急性STEMI，在PCI治疗中出现无复流及慢血流的患者80例。患者自愿参加，均签署知情同意书。利用随机数字表法将患者分为替罗非班联合尼可地尔组（A组）、替罗非班联合硝酸甘油组（B组）。替罗非班联合尼可地尔组男27例，女13例，年龄（58.95±8.72）岁；替罗非班联合硝酸甘油组男28例，女12例，年龄（59.10±9.85）岁。入选标准：（1）胸痛持续时间≥30min；（2）发病时间在12h内；（3）心电图提示胸导联ST段抬高0.2mV、肢体导联0.1mV或新出现的左束支传导阻滞；（4）肌钙蛋白、肌酸激酶及肌酸激酶同工升高。排除标准：（1）心源性休克；（2）严重肝、肾功能不全及有出血病史者；（3）冠状动脉旁路移植术后；（4）年龄80岁；（5）严重感染；（6）急性非STEMI。无复流及慢血流诊断标准：梗死相关的血管在PCI治疗后、在无夹层、内膜下撕裂、痉挛及血栓堵塞等情况下前向血流≤心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction,TIMI）血流分级2级[5]。
1.2研究方法
术前两组患者顿服负荷剂量的阿司匹林、替格瑞洛、阿托伐他汀。常规方法行急诊冠状动脉造影及PCI治疗，术前经动脉鞘管注射普通肝素U/kg，均先经球囊预扩后再植入支架。发生无复流及慢血流时，A组经导引导管向冠状动脉靶血管在3min内推注入替罗非班氯化钠注射液10μg/kg（欣维宁mL，规格5mg/瓶，远大医药有限公司）、术后继以0.15μg/（kg﹒min）静脉泵注36h。以同样方法注射尼可地尔2mg(规格12mg/支，北京四环科宝制药有限公司)。B组经导引导管向冠状动脉靶血管在3min内推注入替罗非班氯化钠注射液10μg/kg(欣维宁mL，规格5mg/瓶，远大医药有限公司)、术后继以0.15μg/（kg﹒min）静脉泵注36h。以同样方法注射硝酸甘油μg。
1.3观察指标
观察治疗5min和10min后冠状动脉靶血管TIMI血流分级、患者出现低血压（血压90/60mmHg，1mmHg=0.kPa）的发生率、术后再灌注心律失常发生率、术后2h心电图ST段回落率、术前及术后24h监测血浆脑钠肽前体（pro-brainnatriureticpeptide,proBNP）浓度、术后1周查超声心动图测定左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）和左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdimension，LVEDD）、住院期间并发症、90d主要心血管不良事件（心绞痛、心源性猝死、心力衰竭）发生率。
1.4统计学分析
利用SPSS21.0软件在对研究资料进行统计学分析。计量资料采用（均数±标准差）表示，用t检验进行组间比较。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验进行组间比较。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者的基线资料比较
两组患者的性别、危险因素、病变血管、靶血管病变、使用抽吸导管等比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表1。
2.2两组患者的术中情况比较
使用替罗非班联合尼可地尔治疗，在5min和10min后TIMI血流3级的患者比例均高于替罗非班联合硝酸甘油组，差异有统计学意义（P0.05）；替罗非班联合硝酸甘油组更能出现低血压和再灌注心律失常，差异有统计学意义（P0.05）。两组患者的术中情况比较，详见表2。
2.3两组患者的术后情况比较
替罗非班联合尼可地尔组术后2h心电图完全ST段回落率比替罗非班联合硝酸甘油组高，差异有统计学意义（P0.05）；但两组术前、术后24h血浆ProBNP浓度、1周后LVEF和LVEDD比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表3。
2.4两组住院期间并发症和90d主要心血管不良事件发生率比较
A组有2例出现血尿；B组1例出现血尿，2例出现严重心力衰竭，两组住院期间并发症发生率比较，差异无统计学意义[5.0%（2/40）vs.7.5%（3/40），P=0.]。A组有1例出现心绞痛、1例出现心力衰竭；B组4例出现心绞痛、3例出现心力衰竭、1例出现心源性猝死。A组两组90d主要心血管不良事件发生率较B组显著降低，差异有统计学意义[5.0%（2/40）vs.20%（8/40），P=0.]。
讨论
急性心肌梗死已成为威胁人类生命安全重要的疾病之一，随着生活环境及社会压力多方面影响，急性心肌梗死已逐步年轻化。及时开通闭塞的血管对于急性心肌梗死患者来说，至关重要，可以改善患者心脏功能及预后。按照目前最新的指南，直接PCI治疗是最有效的方法，但PCI治疗中容易产生无复流及慢血流及血栓负荷过重现象，严重影响患者心肌供血、心脏功能、长期预后。急性心肌梗死患者急诊PCI治疗中出现无复流及慢血流的机制包括了血管痉挛、微血管苏栓塞、钙超载、氧自由基、机械性压迫、内皮损伤等[6]。针对PCI治疗中出现无复流及慢血流现象，目前已有不少研究证实通过导引导管，在冠状动脉内注射药物，能迅速使药物达到靶血管、不良反应也明显减少。
盐酸替罗非班是一种非肽类血小板表面糖蛋白IIb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板聚集有强大的抑制作用，起效迅速。除此之外，其还具有改善血管内皮功能的作用。替罗非班在PCI治疗中出现无复流及慢血流后已得到广泛运用，国内刘继文等[7]通过研究不同途径及时机应用替罗非班，结果显示冠状动脉内注射给药，对血流灌注的改善作用更强，替罗非班用量更小，术后出血的危险性更小。
本研究结果发现，急性心肌梗死患者PCI治疗中出现无复流及慢血流后使用替罗非班联合尼可地尔处理，在5min、10min后达到TIMI血流3级的患者比例均高于替罗非班联合硝酸甘油组。替罗非班与尼克地尔组能够更加快速改善TIMI血流，这可能与尼可地尔特异的药理机制相关。尼克地尔能够改善患者心肌微循环，提高患者的预后主要机理在于具有三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾离子通道开放的功能。其主要的机制在以下几个方面：（1）尼克地尔能够减轻线粒体内钙超载，防止应力期间心肌细胞凋亡及线粒体损害，从而达到改善心功能的作用。（2）氧自由基的大量生成和（或）脂质过氧化反应可使微血管内皮细胞膜的稳定性和通透性失去平衡、黏附分子表达增加，这些都会导致微循环障碍，三磷酸腺苷敏感性钾离子通道的开放能够很好的抑制上述过程、减少氧自由基生成。（3）不少研究证实钾离子通道的开放可减轻心肌细胞纤维变性和间质水肿，从而减轻微循环障碍导致的损伤[8]。尼克地尔还具有硝酸酯样的作用，能够激活胞浆鸟苷酸环化酶，减轻钙超载，松弛血管平滑肌、达到扩张冠状动脉的作用[9]。也正因为尼克地尔具有这些作用，从而在急性心肌梗死患者术中出现无复流及慢血流时能迅速地恢复冠状动脉血流。目前关于冠状动脉内注射尼克地尔的研究已不少，由于在PCI治疗过程中，球囊、支架对冠状动脉内皮损伤促进炎症反应及血栓形成，不可避免导致心肌损伤。不少研究已经证实冠状动脉内注射尼可地尔能改善患者冠状动脉血流，减少无复流的发生，减少心肌损伤，改善患者长期预后[10]。硝酸甘油最明显的效果在于扩张心外膜大血管，对微循环造成的影响比较小。本研究中还发现替罗非班联合尼可地尔组比替罗非班联合尼可地尔组对血压的影响也较小，但这一点，在不同的研究中仍存在争论。既往有报道说明目前还没有充分的证据说明硝酸甘油等扩张血管药物由于自身的降压作用导致血流动力学紊乱[11]。
本研究中，急性心肌梗死患者在PCI治疗后出现无复流及慢血流现象、替罗非班联合尼可地尔对TIMI血流的恢复比替罗非班联合硝酸甘油组更加快速，术中出现低血压及再灌注心律失常也有差异，但两组住院期间的并发症、术后24h的血浆proBNP浓度及1周的左心室功能比较，差异无统计学意义（P0.05）。但在90d随访中发现，替罗非班联合尼可地尔组有2例发生主要心血管不良事件，其中1例出现心绞痛、1例出现心力衰竭；替罗非班联合硝酸甘油组有8例发生主要心血管不良事件，其中4例出现心绞痛、3例出现心力衰竭、1例出现心源性猝死。在90d主要心血管不良事件发生率差别有统计学意义(P0.05)，我们分析这可能与我们样本量比较小，以及随访时间比较短等相关。以后在更大样本量及更长时间的随访研究中可能会得到更多的研究成果。
参考文献（略）
敬请